获批药物群星闪耀，基因治疗新时代来了？

【编者按】自1972年开始，在经过数十年的争议、研究甚至失败之后，基因治疗正在以一种更成熟的姿态回归到“风口”，它不再被认为是某种未来主义的梦想，取而代之的是获批、收购、融资，百花齐放，群星闪耀。 

本文发于贝壳社，作者鹿柴；经亿欧大健康编辑，供行业人士参考。

三年前，美国卢里芝加哥儿童医院的神经科医生Vamshi Rao还无法为SMA（脊髓性肌萎缩症）患儿的家庭提供任何治疗方案。因为市面上也没有任何治疗方法，他能做的就是一些日常护理和帮助工作。 

2016年开始，Vamshi Rao的角色发生了巨大的变化。那一年，Biogen的脊椎性肌肉萎缩症的药物Spinraza被FDA批准上市，目前已经有超过7500名患者使用。 

今年5月，诺华的治疗SMA药物Zolgensma也获得FDA的批准，据了解，从5月到10月间就有约100个家庭选择了Zolgensma。 

这两款药物的获批意味着SMA患儿家庭有机会获得更长寿、更美好的生活。今年9月份的一次采访中，Vamshi Rao医生表示这是前所未有的。 

在这背后就是在一直备受关注的基因治疗，其在一些癌症、感染性疾病及遗传病上蕴含着巨大的潜力。尤其是2019年，从今年2月罗氏以43亿美元的价格收购基因治疗明星公司Spark Therapeutics开始，到12月日本安斯泰来制药公司宣布以30亿美元收购美国海湾地区基因治疗开发商Audentes，除了这些大额并购之外，不少初创公司的玩家也拿到了巨额融资，基因治疗被广发讨论，热潮再起。 

可以说自1972年开始，在经过数十年的争议、研究甚至失败之后，基因治疗正在以一种更成熟的姿态回归到“风口”，它不再被认为是某种未来主义的梦想，取而代之的是获批、收购、融资，百花齐放，群星闪耀。 

经过近半个世纪，基因治疗的概念已成为现实。今年年初美国FDA前局长Scott Gottlieb博士和生物制剂评估和研究中心主任Peter Marks博士联合发表声明，预计到2025年，FDA每年将批准10-20个基因疗法和细胞疗法。

今天不说别的，我们跟随Scientific American杂志看一下有哪些已经被获批的基因治疗药物，这里分为基因导入和基因干扰两类。不过遗憾的是，有些药物已经停售了。

1、基因导入

基因导入是指使用无害病毒将良好的基因带入细胞，该病毒将其插入到现有的基因组中，从而消除了另一个基因中有害突变的影响。

GENDICINE：中国监管机构于2003年批准了世界上第一个商业化的基因疗法，用于治疗头颈部鳞状细胞癌，这是一种皮肤癌。Gendicine是一种经过工程改造的病毒，可携带一种具有制造抗肿瘤蛋白说明的基因，该病毒将基因引入肿瘤细胞，以增加肿瘤抑制基因和免疫应答因子的表达。

GLYBERA：这是欧盟批准的首个基因疗法，用于治疗脂蛋白脂肪酶缺乏症（LPLD），这是一种罕见的遗传病，可导致严重的胰腺炎，该药物将脂蛋白脂肪酶基因插入肌肉细胞。虽然曾因100万美元定价被诟病，但是由于LPLD患者比较少，因此该药物几乎无利可图。到2017年，其制造商拒绝续签其销售授权，Glybera目前已停售。

IMLYGIC：该药物已在美国和欧盟获得批准。用于治疗初次手术后皮肤复发的黑色素瘤患者。Imlygic是一种通过病毒载体直接插入肿瘤的改良遗传疗法，该基因在其中复制并产生刺激免疫反应杀死癌细胞的蛋白质。 

KYMRIAH：Kymriah是针对B细胞淋巴母细胞白血病（一种会影响儿童和年轻人的白细胞的癌症）开发的，Kymriah先后于2017年获得FDA批准，2018年获得E.U.的批准。该技术将于2018年通过将新基因导入患者自身的T细胞中发挥作用，从而使他们能够发现并杀死癌细胞。

LUXTURNA：该药物先后于2017年获得FDA批准，2018年获得E.U.批准。它用来治疗一种罕见的遗传性双盲失明患者，即双等位基因RPE65突变相关性引发的视网膜营养不良。该疾病在美国有1,000-2,000名患者，这些患者的特定基因RPE65的两个拷贝基因均发生突变。Luxturna向患者的视网膜细胞提供正常复制的RPE65，使他们能够制造将光转换为电信号并恢复视力所需的蛋白质。 

STRIMVELIS：在欧洲，每年大约有15名患者被诊断出患有严重的免疫缺陷，这是一种罕见的遗传性疾病，称为腺苷脱氨酶缺乏症（ADA-SCID）。这些患者的身体无法产生ADA酶，而ADA酶对健康的白细胞至关重要。Strimvelis在2016年获得欧盟批准，它通过将负责产生ADA的基因引入患者自身骨髓中提取的干细胞中。然后，这些细胞会被重新输入患者的血液中，被运输到骨髓，能够生产ADA酶的正常白细胞就可以产生了。

YESCARTA：Yescarta专为治疗一种叫做“大B细胞淋巴瘤”的癌症而开发，于2017年被FDA批准，2018年被欧盟批准。在中国，目前还处在临床试验阶段。Yescarta疗法是CAR-T细胞疗法的一部分，它使用一种病毒将编码嵌合蛋白受体（CARs）的蛋白质的基因插入患者的T细胞中，当这些细胞重新引入患者体内后，CARs使其可以附着并杀死血液中的癌细胞。 

ZOLGENSMA：2019年5月，FDA批准Zolgensma用于2岁以下脊髓性肌萎缩症的儿童，这是一种神经肌肉疾病，在全球约10,000患者。患上这种疾病的个体，由于这种基因缺陷，无法产生一种运动神经元存活所必须的蛋白SMN。而Zolgensma号称能够一次性治愈脊髓性肌肉萎缩症，它是用一种经过科学家们重新设计、改良过的病毒，弥补这个基因缺陷，从而使个体能够重新产生SMN蛋白。Zolgensma因其约210万美元的天价引起广泛关注，并被国外生物制药网站BioPharma Dive评为2019年度明星药物。

ZYNTEGLO：2019年5月被欧盟获批，Zynteglo用来治疗一种称为β地中海贫血的血液疾病。该疾病可降低患者产生血红蛋白的能力，而血红蛋白是红细胞里一种含铁的蛋白质，缺乏时可导致致命性贫血。Zynteglo已被批准用于需要定期输血的12岁及12岁以上的患者。它利用一种病毒将健康的基因拷贝导入血红蛋白中，并放入从患者体内提取出来的干细胞中，然后再将这些细胞重新引入血液中并转运到骨髓中，这样可以制造血红蛋白的健康红细胞就能够产生了。

2、基因干扰

基因干扰是指采用特定方式关闭或抑制致病基因的表达，以达到治疗疾病的目的。常用的方法是反义RNA、反义RNA核酸加核酶、三链DNA、干扰RNA（interference RNA，RNAi），抑制基因的表达。

DEFITELIO：此药物包含从猪肠粘膜获得的单链寡核苷酸的混合物，它已在美国和欧盟获得批准（有限制）。2017年，该公司在接受骨髓移植的患者中治疗严重的静脉闭塞性疾病，这是一种肝小静脉阻塞的疾病。 

EXONDYS 51：尽管其功效存在一些争议，FDA在2016年还是批准了Exondys 51。随后 FDA审查小组的两名成员以辞职来抗议该决定。Exondys 51旨在治疗因RNA突变而引起的一种杜兴肌营养不良症，该突变编码的蛋白质有助于将肌肉纤维的细胞骨架与周围的基质连接起来。Exondys 51可有效治疗约13％的Duchenne人群。 

KYNAMRO：Kynamro于2013年获得FDA批准，旨在抑制或有效地关闭有助于生产低密度脂蛋白（LDL）的蛋白质的生产。皮下注射Kynamro可降低胆固醇危险高的患者的低密度脂蛋白水平。 

Macugen：黄斑变性60岁及以上人群视力丧失的主要原因，这是由于血管渗漏导致视网膜中心病变所致。Macugen已在美国获得批准，可抑制异常血管生长，从而达到治疗的目的。

SPINRAZA：在2016年获得FDA批准后，Spinraza成为了首个基于基因的脊柱肌肉萎缩疗法。它是一种反义寡核苷酸（ASO），旨在改变SMN2前信使RNA（pre-mRNA）的剪接，以增加全功能性SMN蛋白的生产；在临床研究中，Spinraza治疗显著提高了SMA患者的运动机能。2019年2月Spinraza在中国获批上市。另外，Spinraza还获得医药界诺贝尔奖