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2021年终盘点 | ADC药物异军突起,决战于百亿市场

作者:柏思荟

2021年可谓国产ADC药物的元年,荣昌生物的维迪西妥单抗于6月获批上市。紧接着,在短短6个月后,维迪西妥单抗成功挺进医保,完成了从上市到医保的关键步骤,纳入医保有望降低患者的用药负担,并通过“以量换价”实现创新药的经济效益。

放眼全球,2021年,FDA批准了两款ADC药物上市,包括ADC Therapeutics的Zynlonta和Seagen/Genmab的Tivdak,其中,Tivdak是全球首款靶向TF的ADC药物。聚焦国内,恒瑞医药、科伦药业、浙江医药、云顶新耀等亦深耕于ADC赛道,通过自主研发或授权引进的方式切入ADC产品的研发。展望未来,ADC赛道异军突起,正以燎原之势,决战于百亿美金市场。

01

ADC药物的概念

抗体偶联药物(ADC,Antibody-drug conjugate)通常由一个完全人源化的单克隆抗体(antibody)、一个细胞毒药物(payload)、一个合适的连接体(linker)组成。当ADC药物进入体内后,抗体部分与肿瘤细胞表面的靶向抗原结合,肿瘤细胞会将ADC药物内吞。ADC药物进入肿瘤细胞内在溶酶体内分解,释放出活性的化学毒物,通过与DNA小沟或微管蛋白结合阻止肿瘤细胞分裂,发挥杀死肿瘤细胞的作用。与传统的完全或部分人源化抗体或抗体片段相比,ADC因为能在肿瘤组织内释放高活性的细胞毒素因而理论上疗效更高。

2020年,全球ADC药物市场规模为40亿美元。根据Natrue子刊的市场预测,到2026年,全球ADC药物市场规模将达到164亿美元,其中第一三共/阿斯利康的DS-8201适用于多种癌症类型,包括HER2+、HER2-、三阴乳腺癌及胃癌等,销售额将达到62亿美元;T-DM1销售额将达到23亿美元,安斯泰来的Padcev销售额将达到35亿美元,Trodelvy将达到11亿美元。

图:ADC药物结构示意图

数据来源:维基百科

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2021年FDA批准上市的ADC药物

目前,全球共14款ADC药物获批上市(12款FDA批准、1款中国批准、1款日本批准),其中辉瑞/惠氏的Mylotarg是首款上市的ADC药物,于2000年获FDA批准上市,用于急性髓性白血病的治疗,但由于Mylotarg存在致命的肝损伤,2010年辉瑞将Mylotarg撤市。2021年,FDA相继批准了Zynlonta和Tivdak的上市申请,前者是一款CD19 ADC药物,后者为一款TF ADC药物。

全球获批上市的ADC药物

(1)Loncastuximab Tesirine(Zynlonta)是一款CD19 ADC药物,2021年4月获FDA批准上市,适应症为复发性或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者。Loncastuximab Tesirine由人源化抗人CD19单克隆抗体通过Linker与吡咯并苯并二氮杂卓(PBD)二聚体细胞毒素偶联而成。一旦与表达CD19的细胞结合,Zynlonta就会被细胞内化,随后释放出细胞毒素,该毒素能不可逆地与DNA结合,从而产生阻止DNA链分离的强力链间交联,从而破坏复制等必要的DNA代谢过程,最终导致细胞死亡。

Loncastuximab Tesirine的获批基于LOTIS 2试验,试验结果表明,Loncastuximab Tesirine3线及以上治疗DLBCL的ORR达48.3%,CR达24.8%。不良事件方面,由于不涉及T细胞激活,无CRS和NT毒性,主要的毒性为血液毒性。

在国内,ADC Therapeutics和瓴路药业于2020年底成立合资公司Overland ADCT BioPharma,共同开发Loncastuximab Tesirine。2021年3月2日,Loncastuximab Tesirine获CDE批准临床,目前处于临床Ⅰ期。

图:Zynlonta结构

数据来源:ADC Therapeutics

(2)Tivdak(Tisotumab vedotin)为一款TF ADC药物,由Seagen和GenMab联合开发。2021年9月20日,Tivdak获FDA加速批准上市,适应症为二线治疗复发性或转移性宫颈癌成年患者。

Tivdak由三部分组成,分别是抗组织因子的单克隆抗体Tisotumab,可剪切多肽连接子和细胞毒药物单甲基奥瑞他汀E (MMAE),DAR=4。

Tivdak的多肽连接子在溶酶体蛋白酶的作用下,Linker在靶细胞中被切割释放出小分子毒素MMAE,发挥细胞杀伤作用。同时可剪切linker允许MMAE穿透细胞膜进入附近肿瘤细胞,发挥Bystander effect(旁观者效应)。

MMAE为一款经典的微管蛋白抑制剂,毒性较美登素类(如DM1)更强。与MMAF相比,MMAE可跨膜进入相邻肿瘤细胞,发挥旁观者效应,实现旁杀伤。

在2020 ESMO上,Seagen公布了Tivdak治疗宫颈癌的关键Ⅱ期研究结果。试验结果显示,Tikdak治疗的ORR达24%,其中CR达7%(7/101),PR达17%(17/101),中位DoR达8.3个月,中位PFS达4.2个月,中位OS达12.1个月。不良反应方面,常见的TRAE包括脱发、鼻出血、恶心、干眼症等。

图:Tivdak作用机制

数据来源:Seagen

03

2021年NMPA批准上市的ADC药物

2020年,两款进口ADC药物相继获NMPA批准上市,分别是武田/Seattle Genetics的Adcetris和罗氏的Kadcyla(T-DM1)。2021年,首个国产ADC药物——荣昌生物的注射用维迪西妥单抗获批上市,并于同年纳入国家医保目录,中国速度势不可挡。

荣昌生物的注射用维迪西妥单抗(RC48)是一款HER2 ADC药物,2021年6月,维迪西妥单抗获NMPA批准上市,用于治疗至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌患者。临床试验表明,注射用维迪西妥单抗治疗晚期胃癌的ORR达24.4%,mPFS达4.1个月,mOS达7.6个月。

注射用维迪西妥单抗的药物结构包括三部分: (1)抗人表皮生长因子受体2胞外区(HER2 ECD)抗体;(2)连接子(MC-Val-Cit-PAB, Linker );(3)细胞毒素单甲基澳瑞他汀E (Monomethyl Auristatin E, MMAE)。

其中,注射用维迪西妥单抗使用一种与曲妥珠单抗不同的HER2表位并对HER2具有高度选择性的新型抗体Disitamab。与曲妥珠单抗相比,Disitamab对HER2亲和力更高,Disitamab的EC50值为6.4pM,而曲妥珠单抗的EC50值为20.1。抗体的亲和力越强,临床达标的剂量越低,副作用可能越小。

图:注射用维迪西妥单抗分子结构及优势

数据来源:荣昌生物

04

展望:ADC浪潮

风起云涌,风险与收益并存

受全球创新浪潮的冲击和ADC药物的更新迭代,全球ADC药物的研发热情高涨,一大批生物医药企业相继奔赴ADC药物创新的战场。但药物研发绝非坦途,风险与机遇并存。医药企业须警惕研发失败风险和研发同质化风险。

警惕研发失败风险:ADC药物的成功是多重因素下的最优结果,研发企业须从抗体、细胞毒药物、偶联方式等诸多方面着手考虑,以研制出兼具疗效和安全性的ADC药物。2021年12月6日,Bolt Therapeutics在ESMO IO会议上披露了旗下免疫刺激ADC药物BDC-1001的临床数据,BDC-1001在40名肿瘤患者中仅实现了2.5%的客观缓解率,远不及预期,公司股价当天下跌56%。前沿的技术伴随的超高研发风险,不容小觑。

图:BDC-1001

数据来源:Bolt Therapeutics

警惕同质化风险:ADC药物靶点扎堆的问题日益凸显,残酷的价格战或一触即发。目前,国内近20款处于临床阶段ADC药物均以HER2为靶点,且东曜制药、齐鲁制药等的T-DM1生物类似药更是创新药潜在的“终结者”。未来,HER2 ADC或重蹈PD-1抑制剂覆辙,率先上市的品种凭借先发优势抢占市场,加速纳入医保,而后来者只能凭借低价策略分羹。因此,对于研发企业,须深刻认识创新绝非低水平的重复,“跟跑”价值十分有限。或许,不如学习百奥泰,壮士断腕,提早离场,未免是一个更加明智的抉择。

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