2017年6月Science期刊不得不看的亮点研究

　　在一项新的研究中，来自法国的年轻研究人员发现一种促进细胞迁移的新机制。细胞在它的细胞膜表面上产生多种小的钩子，从而有助它附着到细胞外的胶原纤维上并且沿着这些胶原纤维进行迁移。这种作用有助我们更好地理解细胞从肿瘤块中逃离出来，并且在体内迁移和形成新的病灶。相关研究结果发表在2017年6月16日的Science期刊上，论文标题为“Tubular clathrin/AP-2 lattices pinch collagen fibers to support 3D cell migration”。论文通信作者为法国国家健康与医学研究院研究带头人Guillaume Montagnac和法国巴黎-萨克雷大学哥斯达夫胡西研究所研究员Nadia Elkhatib。

　　Guillaume Montagnac声称，“在此之前，我们已知道细胞依赖于某些结构将它自己附着到它的中。我们如今鉴定出被称作网格蛋白包被小窝（clathrin-coated pit）的新结构，已知它们在其他的细胞功能中发挥着重要作用。癌细胞利用它们作为钩子附着到其他的结构上以便四处移动。这些新的结构导致大约50%的细胞附着到周围的结构上。”

　　利用荧光方法，这些研究人员以一种很容易发生转移的性人乳腺癌细胞系为实验对象，成功地这些网格蛋白包被小窝附着到胶原纤维上，并且包围着它们。这些网格蛋白包被小窝挤压胶原纤维，因此增强癌细胞的握力，并且允许它迁移。

　　在一项新的研究中，美国大学医学院药物学系主任John D. Scott博士、大学医学院药物学系研究员F. Donelson Smith博士及其同事们发现一种关键的细胞信号转导通要比之前所认为的那样更多地在细胞的局部。通过这个至关重要的信号转导通进行通信就好比是利用你的Snapchat账户进行社交网络通信。这就了关于活细胞内的这种信号转导通的长期看法。这些发现提出设计用于治疗癌症和其他的严重疾病的精确靶向药物的新方法。在治疗癌症、糖尿病、心脏病和其他的严重疾病时，让药物在细胞中的特定“”局部地发挥作用可能意味着更少的副作用。相关研究结果发表在2017年6月23日的Science期刊上，论文标题为“Local protein kinase A action proceeds through intact holoenzymes”。

　　电子显微镜技术和天然质谱法（native mass spectrometry）取得的进展能够让这些研究人员确定作为这种信号转导通中的一个关键组分，锚定蛋白激酶A（anchored protein kinase A）在激活期间保持完整。这种激酶的部分片段是柔韧的，允许它收缩和伸长，而且这种激酶还具有松软的手臂，该手臂能够伸出去，寻找合适的靶标。

　　这种激酶的准确和局部激活有助确保一种正确的反应在合适的时间和合适的地点发生。不过，在这种激酶发挥它的作用的地方，空间是紧凑的。这种空间的距离事实上大约是细胞内两个蛋白的宽度。

　　在一项新的研究中，来自意大利、美国、英国和冰岛的研究人员发现一种新的细胞通能够促进和支持癌细胞生长。在黑色素瘤模式小鼠中，阻断这种通会导致肿瘤生长下降。这项研究提供一种新的机会来开发能够潜在地人癌细胞中的这种通和有助控制它们生长的药物。相关研究结果发表在2017年6月16日的Science期刊上，论文标题为“Transcriptional activation of RagD GTPase controls mTORC1 and promotes cancer growth”。

　　Ballabio和他的同事们研究了这种通在两种正常的细胞活动中的作用：细胞如何对体能锻炼作出反应；它们如何对营养物可利用性（nutrient availability）作出反应。就体能锻炼而言，这些研究人员确定他们发现的这种调节机制对健身效果是不可或缺的。

　　这些研究人员具有一组正常的小鼠和一组缺乏这种通的小鼠。这两组小鼠接受锻炼并且在锻炼后不久接受亮氨酸喂食。尽管正常的小鼠表现出增强的蛋白合成，但是缺乏这种通的小鼠不会出现这种增强效果。

　　这些研究人员也研究了这种通可能在癌细胞中发挥着的作用。他们发现在肾细胞癌、黑色素瘤和胰腺癌等癌症中观察到的这种通过度激活对在细胞培养物和模式动物中促进和支持癌细胞生长是重要的。

　　4.Science重磅：肿瘤MMR基因缺陷可以预测PD-1剂抗癌疗效！

　　直到最近，PD-1剂仅仅被批准用于治疗一少部分癌症，如直肠癌等。但是一项最新的临床研究发现肿瘤的某些特定基因缺陷可以作为预测癌症病人对PD-1剂免疫疗法反应程度的临床标记物。

　　作者解释说，由于临床上关于这些基因缺陷的检测非常容易进行，因此这些结果表明这些基因缺陷可以作为预测肿瘤对免疫疗法反应程度的新型护理标准，可以帮助医生更高效地找到可能对这些免疫疗法产生反应的病人。这项临床试验含有86名患12种不同癌症的病人，Dung Le等人发现免疫治疗药物派姆单抗（抗PD-1抗体）对多种癌症都有疗效。

　　派姆单抗的治疗成功控制了66名病人的病情进展，甚至有18名病人的肿瘤完全消失。而这些产生响应的病人肿瘤组织中的错配修复（MMR）这种基因组修复通均存在基因缺陷。PD-1剂能够增强免疫系统恶性肿瘤细胞表面多种叫做肿瘤抗原的异常蛋白，这些蛋白都由于肿瘤固有的不稳定基因组而产生的并富集在肿瘤细胞表面。

　　研究人员对来自12019名患有32种不同肿瘤的病人组织样品基因组测序数据进行了分析，他们发现PD-1剂每年可能对美国超过60000例MMR缺陷的癌症病人有效。尽管试验还在进行中，但是有11名病人已经停止了治疗，他们保持没有任何癌症症状以及癌症复发的症状的平均时间已经长达8.3个月。

　　近日，一项刊登在国际Science上的研究报告中，来自耶鲁大学的研究人员开发了一种新方法，未来这种新方法或有望帮助开发出新型的抗生素。如今多种类型的细菌都开始对当前抗生素产生耐受性，这无疑就会增加染发生的频率，而新型抗生素的开发对于感染性疾病患者的治疗和健康的都显得非常重要。

　　研究者Seth Herzon教授说道，作为合成化学家，开发新型抗生素是唯一能够帮助治疗患者的方法，本文中我们所开发的新方法能够在实验室中通过简单的商业化学品来制造和截短侧耳素类抗生素（pleuromutilin）相关的，截短侧耳素类抗生素是线年代研究人员就发现这种类型的抗生素具有抗菌特性，从那时开始，学术界和制药领域的科学家们就通过半合成的方法开发出了数千种截短侧耳素衍生物，由于半合成的方法仅会对截短侧耳素本身进行化学性修饰，因此大部分的衍生物仅会在的单一发生改变，而完全合成方能够开发出额外的新型抗生素，但目前研究人员仍然并不清楚如何进行完全的合成。

　　如今研究人员能够制造出抗生素截短侧耳素的同分异构体，这种化合物具有相同的连接性，但排列不同，而且在合成截短侧耳素的最后步骤还能对其进行重排；本文研究或能帮助研究人员突破此前研究中的障碍对抗生素截短侧耳素进行完全合成，此外，相比截短侧耳素自身而言，其同分异构体具有更好的抗菌特性，这就为研究者后期开发改进型的化合物奠定了基础。

　　6.Science：重大发现！大脑中的免疫细胞或和阿尔兹海默病等神经变性疾病发生直接相关

　　近日，刊登在国际著名Science上的一篇研究报告中，来自索尔克遗传实验室等机构的研究人员通过研究首次对组成大脑一线免疫防御机制—小神经胶质细胞的标记特性进行了描述，研究人员发现，小神经胶质细胞在多种神经变性疾病和疾病的发生上扮演着关键的角色，包括阿尔兹海默病、帕金森疾病、亨廷顿氏症、症等。

　　利用多种和生化测试技术，研究人员对小神经胶质细胞中和关闭的基因进行了研究，研究者发现，相比其它类型的巨噬细胞而言，小神经胶质细胞中存在着成百上千个高度表达的基因，而且这些基因表达的模式同其它类型的脑细胞并不相同；然而当这些细胞被培养后，小神经胶质细胞中的基因模式便开始发生改变，仅在6小时以内，就有超过两千个基因的表达水平下降了至少4倍。下一步研究人员将会分析是否小神经胶质细胞中的任何基因都会被正向调节，后期研究人员还需要进行大量研究工作来理解患者机体中小神经胶质细胞发生改变的机制，本文研究或为后期研究人员对小神经胶质细胞进行更好地培养，以及干细胞分化成为小神经胶质细胞提供新的思和希望。

　　在全世界，HIV病毒每年感染1百万以上的女性。在一项新的研究中，来自、美国、南非和的研究人员发现一些类型的细菌可能对旨在感染上HIV风险的药物凝胶产生干扰。相关研究结果发表2017年6月2日的Science期刊上，论文标题为“Vaginal bacteria modify HIV tenofovir microbicide efficacy in African women”。这些发现建立在2010年的一项针对南非女性使用凝胶形式的杀微生物剂药物替诺福韦（tenofovir）来评估它如何很好地HIV的研究的基础上。

　　经，这种药物在高风险男染上HIV方面取得成功，但是涉及女性的研究结果是“令人失望的”。这些研究人员发现，感染上HIV的女性往往具有一种占优势的被称作加德菌（Gardnerella vaginalis）的细菌，它们“可能快速地代谢和降解这种药物的活性形式”。加德菌与一种被称作细菌性病（bacterial vaginosis, BV）的疾病相关联。已知细菌性病会增加HIV感染风险，这是因为它增加炎症，壁和损害伤口愈合能力，而且来自撒哈拉以南非洲地区的女性具有较高的细菌性病发生率。

　　来自美国约翰霍普金斯大学的Susan Tuddenham和Khalil G. Ghanem写道，鉴于在治疗一年后，细菌性病在将近60%的女性中复发，即便女性接受细菌测试，仍不清楚的是改变这种微生物组是否可能允许这种替诺福韦凝胶发挥出更好的性能。

　　在一项新的研究中，来自中国上海交通大学、美国艾默理大学和普渡大学的研究人员利用DNA构建出简单的机器，这种机器是由DNA阵列组成，这些DNA阵列由可逆地在两种不同的形状之间进行切换的模块化DNA结构单元组装而成。他们说，这些DNA机器可能被用来制造纳米传感器或放大器。潜在地，它们可能经组合后形成逻辑门，即计算机的零件。相关研究结果于2017年6月22日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Reconfiguration of DNA molecular arrays driven by information relay”。论文通信作者为艾默理大学-佐治亚理工学院库尔特生物医学工程系助理教授Yonggang Ke博士、上海交通大学电子信息与电气工程学院科学家Jie Song和普渡大学化学系Chengde Mao。

　　这些DNA阵列的结构单元利用DNA双螺旋堆栈在一起时获得的能量保持稳定性。为了保持稳定，这些结构单元的四个片段能够肩并肩地在两种不同的方向上成对排列。通过让一条DNA链在一个DNA阵列的边缘延伸出来，这些研究人员构建出一种外部触发器。当加入这条DNA链时，它挤压位于边缘的结构单元，从而改变其形状。

　　为了可视化观察这些DNA阵列，这些研究人员采用了原子力显微镜。他们构建出长方形的11x4 DNA阵列和11x7 DNA阵列，加入触发链，随后能够观察到这种多米诺骨牌效应从位于拐角处的结构单元到DNA阵列的其余部分。

　　通过在这些DNA阵列上设计断裂点，就能够在选定的位点上停止或重新开始它们的多米诺骨牌效应。这些结构单元的形状可通过温度或化学变性剂加以调节。

　　9.Science：高分辨率Hsp104蛋白复合体结构图出它错误折叠的蛋白机制，有望开发出治疗阿尔茨海默病等神经退行性疾病的新药物

　　图片来自Frontiers in Molecular Biosciences, doi:10.3389/fmolb.2014.00012

　　在一项新的研究中，美国大学佩雷尔曼医学院生物化学与生物物理学副教授James Shorter博士与来自美国密歇根大学的同事们获得Hsp104蛋白的高分辨率结构图。在酵母中，Hsp104是一种天然的由6个亚基组成的蛋白纳米机器。在将近10年来，Shorter实验室一直在研究Hsp104以便寻找清除疾病中有害的蛋白聚集物的方法。相关研究结果于2017年6月15日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Ratchet-like polypeptide translocation mechanism of the AAA+ disaggregase Hsp104”。

　　来自美国密歇根大学的同事们利用先进的冷冻电镜技术（cryo-EM）解析出迄今为止最为清晰的Hsp104在发挥作用时的结构图。Shorter团队提供高纯度的Hsp104蛋白用于这项研究。

　　Shorter说，“这种极好的合作捕获到Hsp104在加工蛋白时的高分辨率图片。我们如今能够观察到Hsp104复合体的移动部分，而且我们如何可能对它进行调整以便最佳地神经退行性疾病中的错误折叠的蛋白。”

　　10.Science：生命早期的应激通过因子Otx2终生影响大脑机制

　　论文第一作者、西奈山伊坎医学院弗里德曼大脑研究所菲什伯格神经科学系研究员Catherine Pe?a博士说，“我们的研究鉴定出在一个的发育窗口期间遭受的应激让小鼠在成年时对应激作出反应的基础。我们发现母鼠对幼鼠的照顾会导致幼鼠的中脑腹侧被盖区（ventral tegmental area, VTA，一种大脑赏区域）中上百种基因的表达水平发生变化，从而让这个大脑区域处于一种类似抑郁的状态，即便在我们检测到行为变化之前，也是如此。本质上，这个大脑区域产生一种潜在的且持续终生的抑郁性，而且这种易感性仅在遭受进一步的应激之后才会表现出来。”

　　特别地，这些研究人员鉴定出发育因子Otx2（orthodenticle homeobox 2）作为这些持久的基因变化的一种主调节物发挥作用。他们在期（从出生后的第10天到第20天）遭受应激的幼鼠VTA中的Otx2表达。尽管Otx2水平最终在成年时会恢复，但是这种已调动这些持续到成年时的基因变化，这表明早年的生活应激由Otx2协调的年龄性的发育编程。再者，这些在生命早期的期遭受应激的小鼠更可能在成年时出现类似抑郁的行为，但是仅在成年时遭受进一步的应激之后才会出现。所有的这些小鼠在成年时遭受进一步的社会应激之前表现正常，但是应激的“二次打击”更可能让这些在这种期遭受应激的小鼠出现类似抑郁的行为。（生物谷

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